“建立未來(lái)產(chǎn)業(yè)投入增長(zhǎng)機(jī)制，培育生物制造、量子科技、具身智能、6G等未來(lái)產(chǎn)業(yè)”，2025年政府工作報(bào)告中，首次將生物制造列為未來(lái)產(chǎn)業(yè)之一。

細(xì)胞是生命最基本的單位，人體約由40萬(wàn)億細(xì)胞組成，我們能否利用前沿技術(shù)，制造細(xì)胞、造福患者，在生物制造這一前沿領(lǐng)域，拔得頭籌?

生物醫(yī)藥是上海三大先導(dǎo)產(chǎn)業(yè)之一，2024年產(chǎn)業(yè)規(guī)模已超9800億元。正在打造全球高地、力爭(zhēng)2025年產(chǎn)業(yè)規(guī)模破萬(wàn)億元的上海，在生物制造這一前沿領(lǐng)域已悄然“策源”，跟隨科技工作者的研究，一起去探尋生物制造的密碼。

在實(shí)驗(yàn)室“種”細(xì)胞

現(xiàn)場(chǎng)直擊：用“種子細(xì)胞”種出“人工肝”

走進(jìn)位于上海市嘉定區(qū)的微知卓生物科技，一條像“種糧食”一樣“種細(xì)胞”的生產(chǎn)線(xiàn)，正穩(wěn)定運(yùn)行著。

通過(guò)科研工作者的手，臍帶細(xì)胞重新復(fù)蘇，通過(guò)來(lái)自中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心的肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化核心技術(shù)，就能變成一顆顆“種子細(xì)胞”。在無(wú)菌的環(huán)境下，工作人員對(duì)這些“種子細(xì)胞”進(jìn)行擴(kuò)增，最終得到10的十次方級(jí)別的肝臟細(xì)胞，均勻地分布在一次性罐子中。

科研工作者在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行肝臟細(xì)胞擴(kuò)增。(受訪者供圖)

這百億級(jí)的細(xì)胞，如果凝結(jié)在一起，大約有人類(lèi)肝臟的十分之一那么大。可是，這樣100多克的“人工肝”，卻將成為不少肝衰竭晚期、又等不到肝源患者的希望。

就像“腎透析”一樣，這套融合了生物細(xì)胞與機(jī)械裝置的生物人工器官，可以為肝衰竭病人提供十個(gè)小時(shí)左右的“肝外掛”，讓病人的肝得以“喘息”和再生，挽救他們的生命。近期，這套系統(tǒng)在浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院成功救治了一名不到20%殘肝的術(shù)后肝衰竭患者，使得病人最終避免肝移植。

嘉定的這條生產(chǎn)線(xiàn)，是首條用于生物人工肝的轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞研發(fā)與生產(chǎn)線(xiàn)。歷經(jīng)系統(tǒng)與嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床前研究，于2022年正式獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如今已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)，也因此成為目前國(guó)際上研發(fā)進(jìn)展最為迅速的生物人工肝系統(tǒng)，讓“細(xì)胞制造”這一前沿領(lǐng)域真正邁向產(chǎn)業(yè)化。

專(zhuān)家解密：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所副所長(zhǎng)黃鵬羽

高等生命體由無(wú)數(shù)細(xì)胞有序構(gòu)筑而成，這些細(xì)胞組裝成身體中如精密零件般的器官。然而正如機(jī)械會(huì)磨損，器官也會(huì)損耗、故障，需要及時(shí)修復(fù)與更換。這就如同維修機(jī)器，我們同樣面臨替換“零件”與“材料”的需求。而可替代的細(xì)胞或器官，正是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的關(guān)鍵。

作為基礎(chǔ)構(gòu)建單元的“種子細(xì)胞”，成為數(shù)百年來(lái)科學(xué)界持續(xù)探索的核心技術(shù)，也是實(shí)現(xiàn)組織再生與器官再造的基石。正因如此，近年來(lái)逐步興起的細(xì)胞制造產(chǎn)業(yè)，已被視為生物制造領(lǐng)域最具前瞻性的方向之一，并有望重塑未來(lái)人類(lèi)醫(yī)療與健康的格局。

1951年，美國(guó)約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)院從弗吉尼亞州一位煙草農(nóng)戶(hù)家的黑人女性體內(nèi)分離出子宮頸癌細(xì)胞，成功培養(yǎng)出第一株人類(lèi)細(xì)胞系——海拉細(xì)胞，自此深刻改變了醫(yī)學(xué)研究的模式。然而，這類(lèi)腫瘤細(xì)胞僅能用于科學(xué)研究，無(wú)法用于臨床治療。

而另一方面，人類(lèi)正常的體細(xì)胞通常難以在體外持續(xù)培養(yǎng)。絕大多數(shù)人體細(xì)胞一旦離開(kāi)機(jī)體環(huán)境，便會(huì)迅速走向衰老與死亡，這幾乎被視為生命科學(xué)中的基本定律。一個(gè)重要的轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在2007年，諾貝爾獎(jiǎng)生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主，日本京都大學(xué)的山中伸彌帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)將胎兒成纖維細(xì)胞改造成為多能干細(xì)胞。這類(lèi)細(xì)胞不僅能在體外大量擴(kuò)增，更具備分化為幾乎所有細(xì)胞類(lèi)型的能力，由此成為了再生醫(yī)學(xué)中種子細(xì)胞制備的底層技術(shù)。

但是，細(xì)胞制造的路徑，從來(lái)不是僅此一條。多能干細(xì)胞技術(shù)對(duì)技術(shù)要求極高、生產(chǎn)周期長(zhǎng)、成本也十分昂貴。中國(guó)科技工作者一直希望能找到一種更快速、簡(jiǎn)便且低成本的細(xì)胞制備方法。最終，我們成功將人的皮膚成纖維細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為功能成熟的肝細(xì)胞，并建立了使這類(lèi)轉(zhuǎn)化肝細(xì)胞實(shí)現(xiàn)大規(guī)模擴(kuò)增的培養(yǎng)體系。

肝臟疾病是嚴(yán)重威脅中國(guó)民眾健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。大量重癥肝衰竭患者急需肝移植手術(shù)延續(xù)生命，然而器官供體的來(lái)源極為有限。目前，中國(guó)肝臟移植的供需比例約為1:7，嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)促使我們尋找新的治療路徑。那么，通過(guò)轉(zhuǎn)分化技術(shù)獲得的肝細(xì)胞，能否改變這一困局呢?

事實(shí)上，許多急性肝衰竭患者的肝臟仍具備自我修復(fù)的潛力，器官功能并未完全喪失，只是暫時(shí)“停工”。然而，人體不同于機(jī)器，關(guān)鍵器官一旦暫停工作，即便時(shí)間短暫，也可能導(dǎo)致不可逆的生命流逝。基于此，我們?cè)O(shè)想出利用轉(zhuǎn)分化技術(shù)制備的功能性肝細(xì)胞，在體外構(gòu)建一種生物型人工肝臟。讓患者的血液流經(jīng)該裝置，經(jīng)其解毒、代謝等處理后再回輸體內(nèi)，相當(dāng)于在體外建立起一個(gè)臨時(shí)而功能完備的“肝臟替代系統(tǒng)”，為患者自身肝臟的修復(fù)爭(zhēng)取寶貴時(shí)間，也為等待肝移植的患者架起一座生命之橋。

而今，細(xì)胞制造技術(shù)的迭代之路遠(yuǎn)未停止。成熟的成體細(xì)胞通常難以在體外擴(kuò)增，但如果我們能夠?qū)⑵洹胺党獭睘榫邆淇焖僭鲋衬芰Φ淖婕?xì)胞，亦即逆轉(zhuǎn)發(fā)育時(shí)鐘，便有望開(kāi)啟功能性細(xì)胞規(guī)模化制造的新路徑。

未來(lái)，在生產(chǎn)線(xiàn)上，用自動(dòng)化的方式，更加簡(jiǎn)潔、經(jīng)濟(jì)、高效的“制造”出細(xì)胞，是否能成為生物制造領(lǐng)域下一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)?我們期待看到，細(xì)胞制造技術(shù)的原始創(chuàng)新突破，最終能走向規(guī)模化的生產(chǎn)，成為更多患者的生命選擇。

用計(jì)算機(jī)“造”細(xì)胞

現(xiàn)場(chǎng)直擊：用超算為蛋白質(zhì)拍“電影”

走進(jìn)位于上海市靜安區(qū)的思朗科技，四臺(tái)“天穹”科學(xué)計(jì)算機(jī)日夜運(yùn)轉(zhuǎn)，正為全球數(shù)百位科學(xué)家提供更為精準(zhǔn)的“眼睛”。

曾幾何時(shí)，即便是借助世界上最先進(jìn)的顯微鏡，人類(lèi)也看不清蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。給一種蛋白質(zhì)拍“照片”都何其艱難，更何況是要給蛋白質(zhì)拍“電影”，或者說(shuō)清晰地看清楚一顆細(xì)胞的蛋白質(zhì)“組合”了，更是難于登天。

“天穹”科學(xué)計(jì)算機(jī)可以為蛋白質(zhì)“拍電影”。(受訪者供圖)

脫胎于中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化所的“天穹”科學(xué)計(jì)算機(jī)，采用的是自主創(chuàng)新、可重構(gòu)的全新架構(gòu)——MaPU架構(gòu)。這一萬(wàn)億次代數(shù)運(yùn)算微處理器，在科學(xué)計(jì)算領(lǐng)域展現(xiàn)出驚人的“算力”。

借助它，人們?nèi)绱饲逦乜吹降鞍踪|(zhì)的運(yùn)動(dòng)軌跡，看到藥物是如何在蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)中找到“口袋”，有力結(jié)合并鉆入其中，向疾病發(fā)起“進(jìn)攻”。依賴(lài)它，在國(guó)內(nèi)，第一次實(shí)現(xiàn)了50微秒級(jí)完整新冠病毒動(dòng)態(tài)構(gòu)象。針對(duì)熱門(mén)的自身免疫性疾病激酶靶點(diǎn)，憑借它的算力，全球首次通過(guò)計(jì)算發(fā)現(xiàn)JAK2蛋白全新變構(gòu)位點(diǎn)。

自2022年10月“天穹”正式工作以來(lái)，已服務(wù)國(guó)內(nèi)200余位科研專(zhuān)家及多家創(chuàng)新藥企，在國(guó)際頂級(jí)期刊發(fā)表論文14篇，推動(dòng)三款創(chuàng)新藥物進(jìn)入臨床前研發(fā)階段。

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全球來(lái)看，有一臺(tái)生物計(jì)算專(zhuān)用機(jī)一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的頂尖科研儀器，那就是美國(guó)的“安騰”(ANTON)。依托這一儀器，已在《自然》《科學(xué)》《細(xì)胞》等國(guó)際頂刊發(fā)表論文四十余篇，兩次獲得戈登貝爾獎(jiǎng)，孵化兩家制藥上市公司。

依賴(lài)安騰強(qiáng)大的計(jì)算能力，一家名為Relay的創(chuàng)新企業(yè)，將結(jié)果用于膽管癌靶向新藥的設(shè)計(jì)與優(yōu)化，顯著縮短研發(fā)周期 ——從臨床前研究到 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)完成僅耗時(shí)18個(gè)月，一舉跨越了“十年時(shí)間、十億美元”的新藥“天塹”。

通過(guò)ANTON生物計(jì)算專(zhuān)用機(jī)的二十年布局，還能不斷累積蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)資料庫(kù)，為人工智能賦能生物醫(yī)藥提供了豐富的基礎(chǔ)語(yǔ)料。

如今，對(duì)標(biāo)“ANTON”，“天穹”科學(xué)計(jì)算機(jī)歷時(shí)十余年研制，其內(nèi)核、芯片、高速板卡、整機(jī)系統(tǒng)、工業(yè)軟件均自主研發(fā)，實(shí)現(xiàn)了全鏈條自主可控。

“天穹”科學(xué)計(jì)算機(jī)可喻為“數(shù)字顯微鏡”，在傳統(tǒng)物理儀器面臨技術(shù)瓶頸的背景下，突破性實(shí)現(xiàn)原子、亞原子、電子層面的動(dòng)態(tài)研究，推動(dòng)科學(xué)研究從“靜態(tài)觀測(cè)”向“動(dòng)態(tài)模擬”的跨越。通過(guò)微觀世界動(dòng)態(tài)規(guī)律的精準(zhǔn)模擬，助力科研人員探索物質(zhì)本質(zhì)規(guī)律，成為支撐基礎(chǔ)科學(xué)突破和多領(lǐng)域科技進(jìn)步的核心科學(xué)儀器。

蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)過(guò)程研究是生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿核心。“結(jié)構(gòu)決定功能”是蛋白質(zhì)研究的基本理論，但受限于實(shí)驗(yàn)技術(shù)手段，當(dāng)前研究仍集中于靜態(tài)結(jié)構(gòu)解析。以全球領(lǐng)先的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型AlphaFold為例，僅能實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)靜態(tài)三維結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)。“天穹”科學(xué)計(jì)算機(jī)，為系統(tǒng)性開(kāi)展蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)過(guò)程研究提供了關(guān)鍵工具。

人源蛋白共計(jì)2萬(wàn)多個(gè)，其中有3000個(gè)左右的成藥潛在靶點(diǎn)，絕大部分是不可成藥靶點(diǎn)，目前美國(guó)食藥監(jiān)局(FDA)批準(zhǔn)的小分子靶標(biāo)有500多個(gè)，藥物研發(fā)已基本覆蓋絕大多數(shù)的可成藥靶點(diǎn)。當(dāng)業(yè)內(nèi)人士感嘆醫(yī)藥企業(yè)“賣(mài)青苗”、很可惜時(shí)，我們能否另辟蹊徑，去尋找更多的“青苗”，找到哪怕一個(gè)中國(guó)發(fā)現(xiàn)的原創(chuàng)靶點(diǎn)?

答案是肯定的。基于“天穹”在生物數(shù)據(jù)上的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，由多家國(guó)內(nèi)頂尖科研機(jī)構(gòu)，已經(jīng)聯(lián)合發(fā)起“人源蛋白動(dòng)態(tài)組學(xué)計(jì)劃”，致力于構(gòu)建全球首個(gè)系統(tǒng)性的蛋白動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)庫(kù)。

通過(guò)計(jì)算，我們可以看到更多蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)過(guò)程，尋找新靶點(diǎn)、新機(jī)制，推動(dòng)全新的藥物研發(fā)，變“不可成藥”為“可成藥”。通過(guò)人工智能和計(jì)算生物學(xué)技術(shù)構(gòu)建的虛擬細(xì)胞模型，用于模擬和預(yù)測(cè)真實(shí)細(xì)胞的行為與動(dòng)態(tài)過(guò)程。

再向前延伸，“天穹”能否成為一個(gè)生物領(lǐng)域科學(xué)數(shù)據(jù)的“制造工廠”，源源不斷當(dāng)人工智能的“老師”和“眼睛”。甚至有一天，我們最終能用計(jì)算的方式，看清“細(xì)胞”?我們相信有一天，人類(lèi)對(duì)蛋白質(zhì)的研究，將進(jìn)入真正的“電影時(shí)代”。（文：周琳、董雪）